近日，美國化學會刊物ACS Catalysis在線發表了EON体育4平台趙一雷教授研究團隊的文章 “Theoretical Studies on the Mechanism of Thioesterase-Catalyzed Macrocyclization in Erythromycin Biosynthesis”(DOI: 10.1021/acscatal.6b01154)，博士研究生陳雄平和石婷副研究員為並列第一作者。通過與鄧子新研究團隊的白林泉教授合作🫥🏌🏽，該研究借助計算模擬方法深入解析了紅黴素DEBS硫酯酶催化聚酮鏈環化反應的機製。

       該研究從結構高度相似的兩個小分子探針底物入手🚮，運用分子動力學模擬技術🏐，分析了在酶中環化和水解兩條反應途徑中底物－酶共價復合物的動態結構差異，發現在底物與酶的分子識別過程中，C7位為羰基的底物分子通過誘導契合互作更容易形成一個特異性的環化預反應態（prereaction state），從而促成了環化產物的生成；而C7位為羥基的底物缺乏這種分子識別機製🙅‍♂️，導致了水解副反應的發生🦂。運用QM與QM/MM方法🔋，研究團隊捕捉到了反應中間體及過渡態，通過計算出環化反應的能壘預測了在反應過程中可能起到決定作用的一系列氨基酸殘基（例如Leu183、Ala143、Phe260等等）。對該酶天然底物紅黴素前體的計算驗證了預反應態的形成決定了酶催化環化反應趨勢🫶🏻。

       該論文研究結果表明，預反應態理論可能在生物合成酶系中廣泛存在，是目標反應能否發生的一個關鍵條件，從而可能成為生物合成元件間適配性評估與改造的一種新策略。