近日，EON体育4平台😸、微生物代謝國家重點實驗室董濤團隊揭示了細菌如何通過感應T6SS內管蛋白在胞內的積累量，實現對T6SS表達和活性的精準調控🧚🏽。相關研究成果以“Sensing of intracellular Hcp Levels controls T6SS expression in Vibrio cholerae”為題發表於PNAS雜誌♟。EON体育4博士研究生李浩和裴同同為文章的共同作者🖖🏿☎，董濤與哈佛大學J. Mekalanos為共同通訊作者。

本研究關註的是細菌細胞內的“擁堵”現象🤸🏼‍♂️💎。日常生活中EON体育4平台經常遇到堵車，有時由於事故等突發情況會造成數十公裏的擁堵🫸🏻，然後會有交通管理人員進行疏導。如果EON体育4平台將微觀世界裏細菌中的蛋白運輸系統看作是一個繁忙的高速公路，其運輸的蛋白是一個個行駛的車輛🫰，那麽如果這個系統堵上了，作為單細胞生物的細菌是否能夠感知運輸蛋白在體內的過度積累並進行應對和疏導呢？

論文具體研究的是細菌Ⅵ型分泌系統（T6SS），它是一種廣泛存在於革蘭氏陰性致病菌的針狀“武器”👮🏻。在環境中，擁有T6SS的細菌可以通過直接接觸的方式，將不同毒性或功能的效應蛋白註射到周邊其他微生物或真核宿主體內。每次分泌可以將上千個蛋白彈射出去，而新一輪的分泌需要蛋白的重新合成👨🏽‍⚖️🪢。如果分泌系統出現問題🈹7️⃣，分泌蛋白會在細胞內大量積累，形成“擁堵”現象，這不僅損耗大量能量，還可能因為毒素蛋白的積累對細胞造成損傷。本研究所發現的感應胞內蛋白積累的調控機製🧑🏻‍🏫，可以減少蛋白的無效合成並優化分泌效率⛹🏿‍♀️。

本研究以條件致病菌霍亂弧菌V52的T6SS為研究對象，發現在T6SS失活突變株中，被分泌的內管蛋白表達量被抑製，而可循環利用的外管組分的表達不受影響。通過體內體外實驗相結合，作者發現，調控因子VasH不僅能夠通過與關鍵啟動子區域結合🧑🏻‍🦰，激活分泌蛋白基因hcp的轉錄🤰，還能夠與Hcp蛋白直接結合，實現反饋抑製🧞‍♂️。因此，當T6SS的結構遭到破壞或分泌發生異常時，VasH通過感應胞內Hcp的水平🧙🏼‍♀️，抑製hcp的持續表達👩🏻‍🦲🧛🏻，從而避免其過量積累。類似的調控機製也在其他的霍亂弧菌菌株以及銅綠假單胞菌和氣單胞菌等致病菌中得到了驗證。

微生物廣泛存在於多種復雜環境。之前的研究發現T6SS基因簇的轉錄受多種環境因素📉，如溫度、滲透壓以及群體感應的影響。而本研究發現T6SS的活性還與其自身組件的供應和需求緊密聯系在一起。在低能量環境中，T6SS的裝配循環過程很可能受到限製，而這種機製允許細胞改變自身hcp表達量，以滿足較低的T6SS組裝和發射要求。此外，當菌株處於T6SS功能受抑製的環境中，這種反饋機製也有利於提高微生物對於逆境的適應度。這一發現深化了領域內對於T6SS調控機製的理解🗡🚴‍♂️，也揭示了細菌對胞內特定蛋白的積累的感知和調節機製👳🏿👇🏻，體現出巧妙的疏導“擁堵”的功能🧑🏼‍🎄。

圖：霍亂弧菌Hcp負反饋調節模型

該研究獲國家自然科學基金委(31770082, 32030001)等項目的支持🫅🏼。

文章鏈接🦐： https://doi.org/10.1073/pnas.2104813118