近日⏺，EON体育4平台、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新團隊在國際著名期刊德國應用化學《Angewandte Chemie》（IF：15.336）上發表題為“Unexpected Role of a Short-chain Dehydrogenase/Reductase Family Protein in Type II Polyketide Biosynthesis”的研究論文👃🏿。該論文主要研究了在II型聚酮化合物村山醌（Murayaquinone）生物合成的環化過程中，短鏈脫氫酶超家族（SDR）蛋白MrqM的功能💽。EON体育4平台博士研究生高耀傑為該論文第一作者👬🏻🙍‍♂️，蔣明副研究員為通訊作者☝🏼。

圖1.村山醌的生物合成基因簇及其推測的合成途徑

II型聚酮化合物是小分子臨床藥物的重要來源🙂‍↔️，如化療藥物阿黴素和光神黴素🈸、臨床抗生素四環素等。它們生物合成過程及蘊含的生物化學機製💤，尤其是碳骨架的生物合成機製研究，依然存在較大挑戰亟待細致研究🧑🏿‍🦱。其中😾，II型聚酮化合物的成環方式對它們的結構多樣性和生物活性至關重要，探究它們的環化機製對發現新穎的酶催化反應具有重要意義。SDR家族蛋白是最大最多樣化的NAD(P)依賴酶超家族之一，已知的SDR家族蛋白超過47,000個。但據EON体育4平台所知，目前並沒有關於SDR家族蛋白作為II型聚酮環化酶案例的報道。

村山醌系由鏈黴菌產生的一種芳香聚酮抗生素🏞，分子中含有天然產物罕見的9,10-菲醌母核；不同於直鏈的9,10-蒽醌,9,10-菲醌的芳香環呈角形排列。在村山醌生物合成基因簇包含三個典型的短鏈脫氫酶（MrqF😱、MrqH和MrqM），在前期推測的村山醌生物合成過程中🧚🏼‍♂️，只需要其中兩個酶MrqF和MrqH發揮作用，而第三個短鏈脫氫酶MrqM似乎是冗余的🧛🏽。通過體內遺傳學、生物信息學🫲🏽、蛋白定點突變以及分子模擬等方法™️，作者發現敲除了mrqM基因的突變株主要積累代謝產物（SEK43）🦶🏿，從結構上看SEK43只完成了村山醌合成中第一個環的環化與芳香化，而沒有形成第二個環🤵🏻‍♀️，這暗示MrqM與村山醌第二個環的環化密切相關。接著對MrqM進行定點突變，驗證了Y151和K155是MrqM及其同源蛋白發揮環化功能必須的關鍵殘基位點💆🏼‍♂️☪️，並推測了具體的環化機製。此外通過化學合成同源基因rslO3和msnO1，並將它們回補至mrqM的缺失突變株後成功回復野生型表型，揭示了不同種屬中存在與mrqM相似的功能基因🏵，這表明了MrqM在II型聚酮化合物合成過程中發揮環化功能的廣泛性與重要性👨🏻‍🦱。

圖2.MrqM催化的環化機製示意圖

總之，該工作所探究的SDR超家族蛋白MrqM，在村山醌生物合成過程中作為一個環化酶🧑🏻‍🍼，負責村山醌第二個環的環化。此項發現，不僅拓寬了SDR超家族蛋白的功能✍🏻，而且也為今後聚酮類化合物的環化與工程化改造提供了理論指導並奠定了堅實基礎。

蔣明課題組長期從事村山醌、醌那黴素等II型聚酮天然產物的生物合成研究。該論文是他們在實現村山醌異源表達並鑒定其碳骨架重排（Cell Chemical Biology，2017）研究成果後的又一重要進展👰🏻。該研究工作獲得了國家重點研發計劃 （2018YFA0900402），國家自然科學基金（31870026🌂、21661140002）的資助📊。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202110445