近日☦️，EON体育4平台、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新教授團隊在《Nature Communications》合作發表了題為“Radical SAM-dependent ether crosslink in daropeptide biosynthesis”的研究論文，首次揭示了超級抗生素darobactin的雙環形成機製🧖🏿。EON体育4平台碩士研究生郭思佳和復旦大學博士後王舒為論文並列第一作者，EON体育4平台丁偉副教授和復旦大學張琪教授為論文通訊作者👻。

由於革蘭氏陰性菌特殊的莢膜結構💍，其對大部分抗生素都具有抗性👨‍🚀➖。開發和研究新型革蘭氏陰性菌抗生素對於未來人類的生活和健康具有重大的意義。Darobactin是2019年從嗜線蟲發光桿菌的代謝產物中發現的一種新型核糖體肽(RiPP)，其對於多種革蘭氏陰性菌具有優良的抗菌活性🧶，是自上世紀60年以來發現的第一個具有新骨架的革蘭氏陰性菌抗生素。Darobactin含有一個罕見的醚鍵-碳碳鍵雙環交聯結構，能以高親和力靶向結合細菌外膜BamA蛋白，抑製外膜蛋白的裝配。Darobactin的生物合成基因簇含有5個基因🙅🏻‍♂️：darA編碼前體肽，darE編碼SAM自由基酶DarE🙇🏼‍♂️，darBCD編碼ABC型轉運蛋白🕴🧘🏽。本研究通過一系列體內和體外反應，首次揭示了單獨的SAM自由基酶DarE能夠催化前體肽DarA 核心區氨基酸W1和W3之間形成C-O-C鍵、K5與W3之間形成C-C鍵，形成分子中的特征的雙環結構🫲🏽。

通過進一步細致的研究，作者證實了DarE通過一個全新的SAM自由基酶機製🌇，將水分子的氧原子插入到兩個色氨酸之間🦏，形成其關鍵的醚鍵交聯。作者同時也證實雙環的形成是分步的，當醚鍵交聯形成之後再實現C-C鍵的交聯。進一步的基因組挖掘和異源表達研究證實，自然界中存在多類darobactin的結構類似物(daropeptide)，部分天然產物僅具有單醚鍵環結構。本研究揭示了SAM自由基酶DarE全新的功能和催化機製🥱，為核糖體肽類陰性菌抗生素的深度挖掘和合成生物學研究奠定了堅實的基礎。

該工作得到了國家重點研發計劃、自然科學基金等項目的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30084-2