近日，Cell Press細胞出版社期刊《Cell Reports Physical Science》在線發表了EON体育4平台趙一雷教授研究團隊題為“Understanding the effectiveness of enzyme pre-reaction state by quantum-based machine learning model”的最新成果。EON体育4平台博士生駱聲淦為論文第一作者，上海人工智能實驗室劉嵐軒等協助了其中機器學習建模工作。該研究以酵母醇脫氫酶CpRCR蛋白質工程中手性醇產物立體選擇性預測為應用場景，首先通過傳統的傘形采樣方法測算了Proleg規則和反Proleg規則下兩種預反應態構象的相對穩定性，發現模擬計算結果與實驗觀察值基本一致🤚🏿。作者進一步采用高階的量子化學QM/MM方法收集七百余對“預反應態-過渡態”的三維結構信息👿🪟，利用催化反應中心高達千余的拓撲特征參數展開人工智能機器學習LASSO-SVM回歸分析，最後基於前線反應軌道理論解釋了為何僅僅數十個精選參數的預反應態QML模型可以有效預測CpRCR酶催化反應活性。

酶催化立體選擇性預測在科學工程計算上是一個重大的挑戰，它需要在高度復雜大分子系統中用高階量子力學方法測算不同反應途徑之間的微小差別👨🏽‍✈️。基於預反應態的快速分子動力學模擬方法已經廣泛用於酶催化活性的分析，然而人們在如何選擇近進攻構象NAC的預反應態拓撲參數上長期存在各種爭議，急需在理論上突破過渡態和預反應態二者對酶催化活性的定量化效應。該課題組基於與江南大學生物工程實驗室聶堯課題組長期合作中酶工程科學計算的積累，選用了反應機理清晰可靠、殘基突變實驗數據豐富🤸🏻‍♂️、生物工業生產應用廣泛的醇脫氫酶CpRCR為研究切入點，利用傘形采樣分子動力學預反應態模擬中獲得的pro-R和pro-S活性構象，在EON体育4高性能計算中心展開規模化量子力學計算，通過QM/MM結構數據驅動方法🧝🏿🎙，構建了基於“預反應態-過渡態”聯合數據、具有99.6%解釋力的高精度人工智能機器學習模型。而後采用相同的建模流程分別構建了基於“預反應態”或“過渡態”獨立數據集的兩個QML對比模型，發現PRS-QML的酶活預測能力高達90.7%而TS-QML的酶活預測能力只有55.4%，成功地說明了在生物合成酶殘基突變和底物改造等實際應用場景中預反應態模型預測具有壓倒性的優勢。作者進一步利用前線分子軌道理論說明QML模型中所富集到的結構拓撲參數與主-次級軌道相互作用的相關性🤰🏽，闡明了蛋白質工程對酶催化反應勢能面的影響主要集中在預反應態區域的變化，而在生物合成酶在天然或人工進化中過渡態區域已經高度優化並相對穩定🫒。

該研究工作為趙一雷課題組長期從事復雜體系反應通路計算系統研究的又一突破性成果🫣，將顯著地推進預反應態模型在生物合成酶蛋白質工程改造領域的應用👩‍⚖️。

該研究獲得了國家重點研發計劃“合成生物學”重點專項和國家自然科學基金的資助。

論文鏈接：

 https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(22)00430-1