近日，綜合性權威雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 在線發表了上海交大EON体育4平台微生物代謝國家重點實驗室慶睿與重慶大學郝石磊/王伯初團隊及麻省理工EON4Shuguang Zhang的合作研究論文“Reverse QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective doxorubicin release in mice”。這是通過利用QTY編碼進行蛋白質水溶性調節和應用的又一突破。重慶大學博士生孟潤為第一作者，重慶大學郝石磊副教授、王伯初教授🍄🤜🏿，EON体育4平台長聘教軌副教授慶睿🍔，麻省理工EON4Shuguang Zhang研究員為共同通訊作者。

QTY編碼作為一種簡便易行的蛋白質重構技術，基於不同氨基酸側鏈化學結構和電子雲密度的相似性，特異性地使用親水氨基酸替代疏水氨基酸🥰：天冬酰胺（N）和谷氨酰胺（Q）替代亮氨酸（L）、蘇氨酸（T）替代異亮氨酸（I）和纈氨酸（V）、以及酪氨酸（Y）替代苯丙氨酸（F）🎷，可提升膜蛋白等蛋白的溶解度，同時極大程度上保留蛋白質的空間折疊和生物活性。QTY編碼已經被用於構建超過30種膜蛋白的水溶性變體，並實驗驗證了超過15種的生物活性😪，用於疾病治療、生物傳感等應用領域。發明者們也認為QTY編碼是一種可逆的設計規則，能夠應用於增強蛋白質的疏水性。

本工作首次證明了QTY編碼的逆向可用性。血清白蛋白是人體血漿中含量最高的蛋白質。白蛋白因其良好的生物相容性、無毒和易於純化等特點，是作為藥物載體的良好選擇🧍‍♂️。此外，白蛋白載體在腫瘤靶向治療上具有獨特的優勢，由於腫瘤細胞表面存在白蛋白結合受體GP60💆‍♂️，白蛋白納米粒與GP60受體結合後進一步與caveolin-1結合，借助胞膜內陷產生轉胞吞囊泡，使白蛋白納米粒跨過內皮細胞🧔🏿‍♀️；其進一步與腫瘤細胞中過表達的SPARC結合導致其在腫瘤內累積量增加。但白蛋白載體製備中常用的有機溶劑以及加熱😔🤦🏻‍♂️、凝聚等過程易導致蛋白變性，改變白蛋白在體內的遞送途徑。針對此問題，該研究使用反向QTY 編碼分別對人血清白蛋白的IB💆🏼🧑🏻‍🦱、IIB和IIIB區域進行疏水性增強改造👩🏻‍🔬，改造後的人血清白蛋白因兩親性具有自組裝的效果🍋，在溫和條件下即可裝載抗腫瘤藥物，體內外實驗證明設計的自組裝白蛋白納米粒的轉運和吞噬行為受到GP60和SPARC的調控，且與去溶劑化法製備的人血清白蛋白納米粒🚰、牛血清白蛋白納米粒以及臨床使用的阿黴素產品相比，具有更優的抗腫瘤治療效果。該項研究不僅擴展了QTY 編碼在功能蛋白質設計領域的應用範圍🔘，設計的自組裝白蛋白納米載體為臨床腫瘤治療提供新選擇🪘。

論文鏈接👩🏿‍🦲：https://www.pnas.org/eprint/GUUPVERMBR8UHCJ2QQGH/full

慶睿👩‍🦳，長聘教軌副教授🖱，微生物代謝國家重點實驗室固定研究人員。他近年來的研究專註於膜蛋白水溶化設計，及其作為類抗體誘餌受體在醫藥學以及特異性生物活性探針在生物傳感中的應用。目前課題組的主要研究方向包括：（1） 基於深度學習的蛋白設計算法；（2）新型膜蛋白在微生物代謝、醫藥學和精準治療領域的應用🦵🏿，和（3）特異性低維分子整合的生物電化學界面等。課題組在迅速的發展中🤹🏻‍♀️，長期招聘博士後和未來的碩博研究生🏋🏽🦄，歡迎感興趣者交流溝通。