近日🖍，EON体育4平台、微生物代謝國家重點實驗室鄧子新教授團隊受英國皇家化學會主編邀請，於天然產物領域國際頂級期刊《天然產物報告》(Natural Product Reports) 的專刊“洞察生物合成機器”(Looking Inside Biosynthetic Machines) 發表長篇綜述，題目為“迭代式Ⅰ型聚酮合酶的結構酶學：條條大路通編程”(Structural enzymology of iterative type I polyketide synthases: various routes to catalytic programming)。該文章系統性分析了迭代式Ⅰ型聚酮合酶的完整構架和各結構域的三維結構與催化機理💉➛，深入探討其特殊的編程式催化現象，並被評選為該雜誌2023年9月刊內封面 (Inside front cover) 文章。EON体育4平台博士後王嘉良為該論文第一作者，汪誌軍副研究員、梁晶丹副研究員和鄧子新教授為共同通訊作者。

迭代式I型聚酮合酶 (type I iPKSs) 是自然界中傑出的化學家 (圖1，原圖4)🎓：這些大型蛋白質機器通過重復利用自身的催化結構域👰‍♂️，合成具有廣泛生物活性的復雜天然產物⚠。對於type I iPKSs而言，最有趣但卻又鮮為人知的也許就是其迭代且編程式的催化現象🧑‍🎤📇：同一套催化結構域如何變換不同的結構域組合👨‍👨‍👧，進而構建聚酮產物？這種特殊編程模式的背後原理極其復雜，纏繞交織著多重內源與外源因素，包括前體和延伸單元的選擇🚴🏽‍♂️、中間產物的特異性識別、酶促動力學競爭、“守門人”機製以及結構域之間的反式相互作用等。

例如，丙二酰-乙酰轉移酶 (MAT) 結構域負責選擇並加載起始/延伸單元🛝，啟動聚酮類化合物的合成 (圖2，原圖5)。MAT結構域由類α/β水解酶和類鐵氧化還原蛋白組成🧑🏽‍🎤🦚，具有保守的Ser-His催化二聯體🤌🏻，通過乒乓機製 (ping-pong bi-bi) 實現酰化、傳遞底物。在催化氨基酸His的前一位，一個具有較大側鏈的Phe部分決定了MAT對底物Mal-CoA特異的選擇性🧑🏻‍⚕️。

又如，NADPH依賴的烯酰基還原酶 (ER) 結構域選擇性還原聚酮鏈的α/β雙鍵 (圖3，原圖16)🐐。ER結構域隸屬中鏈脫氫酶/還原酶 (MDR) 超家族，由底物結合亞結構域和核苷酸結合亞結構域組成💲。其負責的“守門人”編程模式淋漓盡致地體現在反式作用ER—LovC上🔪。在洛伐他汀母核DML的四肽合成階段，LovC特異性識別α-甲基取代的，而非未甲基取代的聚酮鏈，與LovB形成LovB-C復合物，忠實地合成九肽產物📠；反之，若沒有LovC的協助，LovB則主要產生六、七肽鏈長度的副產物。