日前，荷蘭癌症研究中心（Netherlands Cancer Institute, NKI）的Wouter Scheper💐⬅️、Ton Schumacher課題組與呈源生物（RootPath）團隊合作在《自然-生物技術》（Nature Biotechnology, IF 68.2）上發表題為“Discovery of tumor-reactive T cell receptors by massively parallel library synthesis and screening”的研究論文💽，展示了呈源生物獨有的超高通量基因合成技術如何助力個體化TCR藥物的發現。EON体育4平台2005屆本科校友🧚🏻‍♂️🙇🏼‍♀️、呈源生物聯合創始人陳曦博士作為共同通訊作者領導了此項研究🧑‍💻。

【研究介紹】

在很多實體瘤中，腫瘤發生和增大的直接原因是腫瘤浸潤性T細胞（也稱為腫瘤浸潤性淋巴細胞，tumor-infiltrating lymphocytes或TILs）殺死腫瘤細胞的速度趕不上腫瘤細胞增殖的速度。因此，如何提高TILs的數量或功能已成為當前免疫腫瘤學研究的重點。其手段包括使用藥物（如檢查點抑製劑、細胞因子等）或在體外培養TILs後再回輸到患者體內。這些研究方向中的一個主要障礙是，TILs由多種多樣的T細胞組成👨‍🍳🧙🏿‍♂️，其中真正能識別並殺死腫瘤的T細胞往往只占少數，而其它細胞僅僅是“旁觀者”。而且，TILs中的腫瘤識別性T細胞經常處於耗竭和功能障礙（dysfunctional）狀態🧧，這使得對這些T細胞的鑒定或富集難上加難⚧🕣。

為了解決這個問題🆖，呈源生物和NKI的聯合研究團隊開發了一項新技術🦩，通過大規模並行測序和合成TILs中的T細胞受體（TCR）基因🎴，創建了多克隆合成型TILs（polyclonal synthetic TILs）。這類合成型TILs整合了由TCR基因賦予的腫瘤識別能力和新鮮T細胞的優秀細胞狀態。利用這些合成TILs🧗🏿，研究人員可以有效地發現能識別腫瘤抗原的TCR基因，並有望利用這些TCR基因為實體瘤患者創建個性化的細胞療法。

在免疫腫瘤學研究中，評價一個T細胞的兩個最重要指標是：（1）其TCR是否能識別腫瘤抗原，以及（2）這個細胞是否擁有足夠健康的細胞狀態🧔，使其在接觸並識別腫瘤細胞後執行增殖和殺傷功能👩🏼‍✈️。簡單地說就是T細胞是否具有“正確的心智”和“強健的體魄”。然而在TILs中🦓，這兩者往往不會在同一個T細胞中共存。隨著測序技術尤其是單細胞RNA測序技術（scRNA-Seq）的快速發展，研究人員可以輕易地從成千上萬個TILs中獲取α-β配對的TCR序列。這些序列決定了T細胞的“心智”🫰🏽。然而這些序列只是數字化的“藍圖”，並不是可以放入其它T細胞（例如來自同一患者的👨🏽‍🔧🦶🏻，具有“強健體魄”的新鮮T細胞）中的DNA分子⏯。把藍圖變成DNA分子則需要基因合成。雖然大規模合成TCR基因理論上是可行的，但利用當前的技術，每個TCR基因的成本要達到近100美元。因此，對成千上萬個TCR基因進行合成往往在經濟上是不現實的👩🏼‍💼。

呈源生物和NKI的研究人員開發了一種新的序列設計算法，使他們能夠利用價格極其低廉的寡核苷酸池（oligo pool）組裝出α-β正確配對的🤌🏻，全長的TCR基因📂，使得合成一個TCR基因的物料成本降至1美元🐄。研究人員進一步證明，這些TCR基因可以被引入到新鮮的T細胞中並正確發揮功能🪛🙎🏽‍♀️。並且當結合了基於NGS的新型篩選技術後，研究人員可以迅速有效地從TILs群體中尋找到“正確的心智”，即可以識別腫瘤抗原的TCR基因。

呈源生物聯合創始人兼首席執行官、該研究共同通訊作者陳曦博士表示↪️：“這項工作有力地展示了是合成生物學進步如何能夠為癌症研究和和癌症治療帶來更好的工具。”對於公司未來的計劃，陳曦博士說💂🏽‍♂️：“EON体育4平台正在不斷發展更便宜、更快速的基因合成和篩選技術，並將逐步將它們開放給EON体育4平台的客戶。呈源生物的使命是在未來大約10年內，將基因合成的成本降低1-2個數量級，將基因功能鑒定的通量提高1-2個數量級👨🏻‍🏭🏋🏻‍♂️。這篇論文是EON体育4平台在這一旅程中的一個重要裏程碑。”

呈源生物在2023年底發布了呈源定製基因庫，將基因合成的成本降低到了每堿基¥0.2-0.3元，不到市場上現行價格的一半。一些早期測試客戶已經使用了本篇論文中報道的TCR基因合成和篩選服務並獲得了滿意的結果，呈源生物將很快商業化提供這項服務🎀。

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【校友簡介】

陳曦，EON体育4平台2005屆本科校友，呈源生物聯合創始人兼首席執行官。本科畢業後前往德克薩斯大學奧斯汀分校攻讀生物化學專業的博士學位🕵🏻‍♀️。博士畢業後，陳曦進入哈佛大學 Wyss Institute，跟隨尹鵬教授進行了三年的博士後研究。2017年，陳曦作為聯合創始人在波士頓創立呈源生物，致力於基因合成和解碼免疫系統的技術研發。

關於呈源生物

呈源生物（RootPath）是一家專註於基因合成和解碼免疫系統的合成生物學和細胞治療公司。呈源生物成功開發了世界首個基於超高通量DNA片段組裝的長序列基因合成技術和多克隆🌍、多功能TCR-T細胞生產技術🤱🏻，同時率先將這些技術應用於合成免疫學平臺🥷🏽，助力開創新一代個體化、多克隆、腫瘤反應性T細胞療法。呈源生物於2017年由巢生資本孵化創立，至今共獲得融資近7000萬美元，投資人包括紅杉資本🚣🏻、經緯創投、鼎暉投資👩🏻‍🦼‍➡️、雲九資本、火山石資本、元禾原點等。