細胞命運決定在組織發育和穩態維持中至關重要。細胞異常分化可能導致與器官功能不相容的細胞異常出現，化療和靶向治療也可能引發腫瘤細胞發生命運的改變。例如⛔，神經內分泌細胞轉分化被認為是前列腺腺癌、肺癌和腸腺癌等多種癌症耐藥性的潛在原因之一，放化療可促使食管癌從鱗狀細胞癌轉變為神經內分泌癌。盡管人們對於腫瘤譜系可塑性的普遍性和重要性有了更深入的認識，但其潛在的分子機製仍不明晰。p63作為基底前體細胞的關鍵轉錄因子，其缺失可阻礙食管和皮膚中復層鱗狀上皮的形成⛹️‍♀️。在前列腺上皮中🦹🏼‍♂️，p63的缺失也可導致基底細胞的喪失，並出現杯狀細胞樣表型。然而，p63在食管祖細胞中如何參與細胞命運決定仍不完全明確。

2024年10月9日⛓️‍💥，EON体育4平台章永春團隊與美國哥倫比亞大學闕建文教授和路超教授團隊在Science Advances上發表了題為“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果📉。研究表明，p63在食道發育和腫瘤形成中促進基底細胞的分化🧨，但是抑製神經內分泌細胞的分化；在分子機製上🤵🏼‍♀️，p63通過EZH2介導的H3K27me3表觀遺傳修飾實現表達沉默。EON体育4平台長聘教軌副教授章永春、哥倫比亞大學闕建文教授和路超教授為該論文的共同通訊作者。EON体育4平台博士生黃海迪、劉江影和羅丹也參與了該研究工作⛩。

該論文利用人多能幹細胞和腫瘤細胞構建的3D類器官😖、轉基因小鼠、ChIP-seq 和CUT&Tag等研究手段，發現了以下關鍵結果🧑🏻‍🦽：1）p63在小鼠食管發育過程中促進基底細胞特化，但是抑製神經內分泌細胞的分化；2）在人胚胎幹細胞衍生的食管祖細胞和3D食管類器官中⛈，p63在抑製神經內分泌細胞命運方面發揮了保守作用；3）在食道神經內分泌細胞癌中，p63的表達受到EZH2介導的H3K27me3抑製；4）高表達p63在食道發育中主要mRNA異構體ΔNp63α會促進神經內分泌癌細胞向鱗癌細胞的轉分化🤵🏽‍♀️；5）抑製EZH2可以激活神經內分泌癌細胞表達p63🧑‍⚕️，並促進食道神經內分泌癌細胞轉分化為鱗癌上皮細胞。

該論文受到了國家自然科學基金資助⚂。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq0479